CSCO肝癌指南解讀：免疫治療之“T+A”聯合療法——劃時代格局引領者
7月18日，2020年版《中(zhōng)國(guó)臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發性肝癌診療指南》正式發布。多(duō)個新(xīn)藥、新(xīn)方案被寫入且被推薦用(yòng)于肝癌一線(xiàn)、二線(xiàn)或後線(xiàn)治療，我國(guó)肝癌治療新(xīn)格局正在形成。
創新(xīn)免疫治療備受關注，以全新(xīn)作(zuò)用(yòng)機制、I級專家推薦（1A類證據）新(xīn)增的一線(xiàn)唯一一個免疫療法——阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗最為(wèi)奪目，該方案也是目前國(guó)内外晚期肝癌免疫治療中(zhōng)公(gōng)認的唯一一線(xiàn)治療方案。我國(guó)肝癌的免疫治療時代已然到來。
因副作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)、治療效果明顯，免疫治療正逐漸成為(wèi)未來腫瘤治療的發展方向，被稱為(wèi)繼手術、放療和化療之後的第四大腫瘤治療技(jì )術。肝癌免疫治療如何走過黑暗，國(guó)内外最新(xīn)動态如何，誰會是明日之星？《國(guó)際肝病》特此盤點，供廣大讀者學(xué)習和參考。
循證之下——各大指南晚期肝癌免疫治療
1、NCCN肝癌指南[1]（2020 V4.0）
晚期肝癌系統性治療
（1）首選方案
◇阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（Child-Pugh A，循證醫(yī)學(xué)證據 1類）（2）特定條件下可(kě)用(yòng)
◇納武利尤單抗（當TKI或抗血管生成藥物(wù)不适用(yòng)，循證醫(yī)學(xué)證據 2B類）（3）當疾病進展可(kě)選治療：
◇納武利尤單抗（Child-Pugh A/B）
◇納武利尤單抗+伊匹木(mù)單抗（僅Child-Pugh A）
◇帕博利珠單抗（僅Child-Pugh A，循證醫(yī)學(xué)證據 2B類）圖1.NCCN肝癌指南免疫治療推薦
2、EMSO肝癌指南[2]（2020.6.19更新(xīn)）
進展性肝癌治療
阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（證據級别 I類，推薦級别 A）圖2.ESMO肝癌指南免疫治療推薦
3、CSCO肝癌指南[3]（2020版）
（1）晚期肝癌一線(xiàn)治療
◇阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（1A類證據，I級推薦）◇侖伐替尼+帕博利珠單抗或納武利尤單抗（2B類證據，III級推薦）◇奧沙利鉑為(wèi)主的系統化療+卡瑞利珠單抗（2B類證據，III級推薦）◇阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（2B類證據，III級推薦）（2）晚期肝癌二線(xiàn)治療
◇PD-1單抗（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗，2A類證據，I級推薦）◇既往使用(yòng)過索拉非尼者，可(kě)考慮卡瑞利珠單抗+FLOFOX4方案（2A類證據，II級推薦）◇既往使用(yòng)過奧沙利鉑為(wèi)主的方案者，可(kě)考慮卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（2A類證據，II級推薦）◇納武利尤單抗+伊匹木(mù)單抗（2A類證據，III級推薦）圖3. CSCO肝癌指南免疫治療推薦
小(xiǎo)結：國(guó)内外晚期肝癌免疫治療，目前公(gōng)認的唯一一線(xiàn)治療方案為(wèi)阿替利珠單抗+貝伐珠單抗。國(guó)内将侖伐替尼+帕博利珠單抗或納武利尤單抗、奧沙利鉑為(wèi)主的系統化療+卡瑞利珠單抗和阿帕替尼+卡瑞利珠單抗作(zuò)為(wèi)一線(xiàn)治療III級推薦可(kě)選方案。
而二線(xiàn)治療方面，國(guó)内治療方案選擇範圍更為(wèi)豐富，除國(guó)外指南推薦的納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及納武利尤單抗+伊匹木(mù)單抗外，還包括卡瑞利珠單抗單藥、卡瑞利珠單抗+FLOFOX4方案和卡瑞利珠單抗+阿帕替尼。
肝癌免疫治療之路——從黑暗走向黎明
2017年開始，CheckMate-040研究正式宣告肝癌進入免疫治療時代。CheckMate-040研究設計為(wèi)Ⅰ/Ⅱ期、多(duō)中(zhōng)心、開放标簽、劑量遞增及擴展試驗。在接受過索拉非尼治療的二線(xiàn)納武利尤單抗應用(yòng)中(zhōng)，ORR達14%。基于該項研究結果，2017年9月納武利尤單抗獲得 FDA 有(yǒu)條件地批準用(yòng)于晚期肝癌二線(xiàn)治療的适應證。
但在進一步與索拉非尼作(zuò)為(wèi)晚期肝癌一線(xiàn)治療的确證性Ⅲ期CheckMate-459研究中(zhōng)，主要終點OS未達到預定義的統計阈值；免疫治療對于索拉非尼晚期一線(xiàn)治療金标準地位的首次挑戰失敗。
繼納武利尤單抗後，帕博利珠單抗也進行了嘗試。KEYNOTE-224研究是一項二線(xiàn)治療晚期肝癌單臂、開放、多(duō)中(zhōng)心臨床試驗，帕博利珠單抗治療ORR達17%。基于該試驗結果，2018年11月美國(guó) FDA 有(yǒu)條件批準了帕博利珠單抗可(kě)用(yòng)于晚期肝癌的二線(xiàn)治療。
但同樣在确證性Ⅲ期研究KEYNOTE-240，帕博利珠單抗二線(xiàn)治療晚期肝癌未能(néng)達到預設mOS和mPFS終點，宣告免疫單藥治療挑戰晚期肝癌再次折戟。
後續又(yòu)有(yǒu)免疫治療單藥或聯合治療挑戰晚期肝癌的二線(xiàn)治療，但大部分(fēn)研究目前停留在I期或II期。其中(zhōng)包括：
◇侖伐替尼+帕博利珠單抗Ib期KEYNOTE-524研究以及侖伐替尼+納武利尤單抗Ib期117研究初步取得陽性結果。
◇卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療晚期肝癌二線(xiàn)治療I期臨床試驗中(zhōng)，mPFS為(wèi)5.8個月。
◇我國(guó)原研藥物(wù)卡瑞利珠單抗治療中(zhōng)國(guó)晚期肝癌患者的前瞻性、随機、平行對照、全國(guó)多(duō)中(zhōng)心的Ⅱ期臨床研究（NCT02989922），ORR為(wèi)14.7%，但整體(tǐ)獲益有(yǒu)限；我國(guó)CDE于2020年3月批準其用(yòng)于晚期肝癌的二線(xiàn)治療。
◇卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療靶向治療和/或系統化療失敗或不可(kě)耐受的晚期肝癌的開放、多(duō)隊列、多(duō)中(zhōng)心的Ib/Ⅱ期臨床試驗中(zhōng)，ORR為(wèi)10.7%。
◇卡瑞利珠單抗+ FOLFOX4方案化療一線(xiàn)治療晚期肝癌的II期研究中(zhōng)，ORR為(wèi)26.5%。
◇納武利尤單抗+伊匹木(mù)單抗二線(xiàn)治療晚期肝癌II期CheckMate-040 研究結果ORR為(wèi)35%。
IMbrave 150研究終助免疫治療開啓晚期肝癌一線(xiàn)治療之門：
IMbrave 150研究[4]是一項多(duō)中(zhōng)心、開放、陽性藥平行對照的III期臨床試驗，也是目前晚期肝癌免疫治療唯一一個成功的确證性階段臨床研究。
該研究納入501例既往未接受過系統性治療的晚期不可(kě)切除肝癌患者（其中(zhōng)中(zhōng)國(guó)亞組納入194例），以2 : 1随機分(fēn)配到阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組（T+A）和索拉非尼單藥治療組。
“T+A”在主要終點OS和PFS中(zhōng)，顯著降低死亡風險56%（OS分(fēn)層HR=0.44，95%CI：0.25～0.76）和疾病進展風險40%（PFS分(fēn)層HR=0.60，95%CI：0.40～0.90），“T+A”ORR達27%，在有(yǒu)效性指标上完勝“金标準”索拉非尼。
IMbrave 150成為(wèi)近5年來晚期肝癌免疫治療中(zhōng)的裏程碑式研究。
指南之外——誰是下一個肝癌免疫治療的Rising Star？
基于II期研究的初步陽性結果，有(yǒu)以下Ⅲ期研究值得我們關注[5]，很(hěn)可(kě)能(néng)成為(wèi)肝癌免疫治療下一個突破口：
LEAP-002研究：侖伐替尼+帕博利珠單抗對比侖伐替尼+安(ān)慰劑作(zuò)為(wèi)晚期肝癌患者一線(xiàn)治療的安(ān)全性和有(yǒu)效性的Ⅲ期臨床試驗，研究預計2022年5月完成。
HIMALAYA研究：度伐利尤單抗+曲美利木(mù)單抗對比度伐利尤單抗或索拉非尼用(yòng)于晚期肝癌一線(xiàn)治療的Ⅲ期臨床試驗，研究預計2020年10月完成。
COSMIC-312研究：卡博替尼聯合阿替利珠單抗對比索拉非尼或卡博替尼治療未接受系統治療晚期肝癌的全球多(duō)中(zhōng)心、随機、開放的Ⅲ期臨床試驗，研究預計2021年12月完成。
NCT03605706研究：卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 方案對比安(ān)慰劑聯合FOLFOX4 方案一線(xiàn)治療晚期肝癌的随機、對照、全國(guó)多(duō)中(zhōng)心的Ⅲ期臨床試驗，研究預計2021年12月完成。
KEYNOTE-394研究：拟評估在最佳支持治療基礎上比較帕博利珠單抗與安(ān)慰劑對晚期肝癌患二線(xiàn)治療的療效，納入人群來自于亞太地區(qū)，其中(zhōng) 80% 患者來自于中(zhōng)國(guó)，研究預計于2022年1月完成。
結語
我們估計，基于IMbrave 150研究Ⅲ期确證性臨床試驗結果，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”）方案在晚期肝癌一線(xiàn)免疫治療地位在近3年内不可(kě)撼動。此次CSCO指南更新(xīn)，“T+A”方案被以1A類證據和I級推薦新(xīn)增進來，并成為(wèi)唯一一個一線(xiàn)免疫治療方案，足見其在中(zhōng)國(guó)人群的适用(yòng)性。
相信以“T+A”方案為(wèi)代表的免疫治療将帶來肝癌治療的新(xīn)格局，劃時代創新(xīn)治療理(lǐ)念将逐步深入人心。當然，我們也期待越來越多(duō)的免疫治療方案在晚期肝癌中(zhōng)得到驗證，使更多(duō)的肝癌患者獲益。
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