慢性乙肝的“治愈”，路漫漫，但未來可(kě)期

答(dá)：乙肝疫的苗接種，在一定程度上遏制了新(xīn)出生兒童乙肝病毒（HBV）感染的流行趨勢，但随着HBV感染标志(zhì)物(wù)檢測的推廣，還會有(yǒu)越來越多(duō)的HBV感染者被診斷。以美國(guó)為(wèi)例，目前人群的乙肝病毒攜帶率大約在0.3%~0.5%。但據美國(guó)疾病預防和控制中(zhōng)心估計，全美大約有(yǒu)68%的乙肝病毒感染者并不知道自己的感染狀況。世界衛生組織（WHO）推測全球有(yǒu)超過2.9億慢性乙肝病毒感染者，這個數值似乎每年都在增加，與乙肝病毒感染相關的死亡病例每年超過80萬。

我國(guó)HBV慢性感染者約為(wèi)7000萬左右，而實際感染者可(kě)能(néng)有(yǒu)1億人，其中(zhōng)慢性乙肝患者超過2800萬。HBV是國(guó)内肝癌的首要病因，約占92%以上，而肝癌則是世界上癌症相關死亡病因的第二位。

答(dá)：很(hěn)多(duō)人可(kě)能(néng)認為(wèi)國(guó)外治療乙肝比國(guó)内先進，事實并不是這樣。目前，國(guó)内乙肝的治療跟國(guó)際上是同步的。

治療乙肝使用(yòng)的抗病毒治療辦(bàn)法，主要有(yǒu)兩大類，分(fēn)别是使用(yòng)幹擾素注射治療和口服抗病毒藥治療。

長(cháng)效幹擾素治療的優點是免疫治療，療程有(yǒu)限，可(kě)以停藥，但是副作(zuò)用(yòng)大，價格昂貴，目前隻在小(xiǎo)範圍的患者中(zhōng)使用(yòng)。而口服抗病毒治療，主要是抑制乙肝病毒的複制，往往需要長(cháng)期服藥，不能(néng)停藥。

現有(yǒu)抗病毒治療方案的缺點，阻礙了一部分(fēn)人接受抗病毒治療，導緻我國(guó)九成以上的慢性乙肝病毒感染者沒有(yǒu)接受抗病毒治療。有(yǒu)相當一部分(fēn)人，由于一直在等待治愈的藥物(wù)而耽誤了病情，逐漸進展為(wèi)肝硬化和肝癌。

答(dá)：口服抗病毒藥，除了以上說的需要長(cháng)期服藥之外，還有(yǒu)一個不足之處是無法直接降低乙肝表面抗原（HBsAg）滴度。乙肝表面抗原滴度水平的高表達，不但能(néng)夠影響患者的免疫系統功能(néng)的正常執行，還可(kě)能(néng)誘導肝細胞壞死和炎症，從而成為(wèi)肝硬化和肝癌發生發展的風險因素。

更大的困難在于，HBV感染後能(néng)在肝細胞核内與宿主的基因組重組，産(chǎn)生共價、閉合、環狀DNA（ccc DNA）和其他(tā)的一些基因整合序列，而現有(yǒu)的藥物(wù)無法有(yǒu)效清除它們，這是乙肝病毒反複感染的源頭所在。

所以，新(xīn)一代的藥物(wù)首要的目标，是能(néng)夠有(yǒu)效的降低乙肝表面抗原，恢複機體(tǐ)的免疫系統的功能(néng)，讓患者不再長(cháng)期服藥。這是一個比較現實的、或許能(néng)夠追求到的目标，也就是所謂的功能(néng)性治愈。目前的“标準治療”是不能(néng)有(yǒu)效清除ccc DNA。

問：新(xīn)藥，能(néng)否舉幾個例子？

答(dá)：為(wèi)了避免做廣告的嫌疑，舉例的過程中(zhōng)會把研發的公(gōng)司以英文(wén)字母代替。

◆A公(gōng)司研究、開發的RNAi療法，其産(chǎn)品代号為(wèi)JNJ3989，這是一款每月皮下一次的注射藥物(wù)，科(kē)學(xué)家将這種藥物(wù)和另一種核苷類似物(wù)聯合應用(yòng)，在治療慢性乙肝患者的臨床試驗中(zhōng)取得了積極的效果。試驗的38名(míng)有(yǒu)效果的患者當中(zhōng)，15名(míng)患者在接受治療392天時，将乙肝病毒表面抗原滴度維持在比初始治療時降低一次方的水平，這些患者的乙肝表面抗原滴度平均降低了兩次方。

◆B公(gōng)司的一項臨床試驗中(zhōng)，慢性乙肝患者接受了為(wèi)期4周的反義寡核苷酸療法。在療程結束後，服用(yòng)核苷酸類似物(wù)治療，研究人員對他(tā)們進行了6個月的随訪。結果表明，在接受該療法治療之後的患者中(zhōng)，乙肝表面抗原水平都有(yǒu)所降低，平均降低2.5次方，其中(zhōng)，3名(míng)患者降低的幅度超過3次方。

◆C公(gōng)司和D公(gōng)司合作(zuò)開發了一種皮下注射藥的臨床試驗，研究結果表明，藥物(wù)能(néng)夠抑制整合DNA和cccDNA介導的乙肝表面抗原表達。24名(míng)患者的治療時間，長(cháng)短不等，從12周到28周，乙肝表面抗原滴度降低了1~1.5次方。

這隻是新(xīn)藥研發的一個方面，重點是針對乙肝表面抗原滴度的下降，而這正是目前所使用(yòng)的藥物(wù)的短闆，從臨床試驗的效果上來看，很(hěn)值得期待。

答(dá)：乙肝的新(xīn)藥研發從沒停止過，将會一直持續探索，但是短期内如果僅僅依賴新(xīn)藥，想獲得乙肝的臨床治愈，可(kě)能(néng)性不是很(hěn)大。

全球乙肝新(xīn)藥從總體(tǐ)上分(fēn)為(wèi)兩個大類：直接抗病毒和間接抗病毒藥。

❶ 直接抗病毒藥，通常是指靶向HBV并幹擾其複制過程的藥物(wù)，比如，目前上市的恩替卡韋、富馬酸替諾韋二吡呋酯（TDF）和和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）就是這樣的藥物(wù)。遺憾的是目前尚無有(yǒu)效清除ccc DNA的藥物(wù)。

❷ 間接抗病毒藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)原理(lǐ)，是利用(yòng)和激發人體(tǐ)的免疫系統來攻擊HBV，這類藥物(wù)的靈感來源，是成人急性乙肝病毒感染的自愈過程，包括人們經常聽說的治療性疫苗、激活先天免疫系統的化合物(wù)、誘導程序性細胞死亡的藥物(wù)、單克隆抗體(tǐ)以及利用(yòng)最新(xīn)的基因編輯技(jì )術合成的分(fēn)子，等等。

答(dá)：在乙肝新(xīn)藥遲遲沒有(yǒu)突破的情況下，應該多(duō)一些思路。急性乙肝自愈的過程和機制是值得我們更深入的研究，加以借鑒。

印象中(zhōng)，有(yǒu)一項對黑猩猩的研究，在急性HBV感染的自愈過程中(zhōng)，有(yǒu)很(hěn)多(duō)途徑參與清除HBV，但幾乎所有(yǒu)感染的肝細胞均能(néng)被CD8+T細胞所清除，隻有(yǒu)小(xiǎo)部分(fēn)感染HBV的細胞會最終存活下來，但感染之後所産(chǎn)生的抗HBs能(néng)夠防止新(xīn)的細胞繼續感染。

類似的機制，幾乎自然地發生在每年成千上萬的急性HBV感染人類當中(zhōng)。這種乙肝病毒清除的狀态，目前還沒有(yǒu)可(kě)以利用(yòng)的治療方法，能(néng)夠在慢性乙肝病毒感染患者當中(zhōng)“再現”。這個結果提示，治療乙肝病毒感染并不一定需要完全清除病毒才能(néng)獲得長(cháng)期的病毒控制。

盡管如此，治愈性的HBV治療藥物(wù)，對慢性乙肝病毒感染者來說，可(kě)能(néng)是達到理(lǐ)想目标的更好辦(bàn)法。如果能(néng)誘導出類似于急性HBV感染或部分(fēn)慢性HBV感染自愈的類似反應，對于患者來說，或許是一個更安(ān)全的治療策略。

對于CHB的治愈，cccDNA的清除是最直接和有(yǒu)效的策略。目前的抗病毒藥即使長(cháng)期服用(yòng)，也不能(néng)清除cccDNA，甚至在體(tǐ)外試驗和動物(wù)模型中(zhōng)都無法做到。通過對細胞因子水平的動态觀察發現，α幹擾素可(kě)誘導APOBEC依賴的HBV DNA脫氨基作(zuò)用(yòng)，這引發了是否能(néng)導緻cccDNA持續減少的關注。而使用(yòng)CRISPR/Cas9或其他(tā)基因編輯的方法直接靶向cccDNA，在實驗研究中(zhōng)顯示出有(yǒu)前途的結果，但如何精(jīng)準定位肝細胞、靶向失敗後的效應如何避免等問題，依然讓人擔心一些不可(kě)預料的後果。這些風險和困難的存在，使得靶向病毒或宿主蛋白的方法，在影響cccDNA的形成、穩定和表達等方面，仍然需要進一步研究。目前基礎研究的進展，使得了解HBV完整的複制過程成為(wèi)可(kě)能(néng)。

我個人認為(wèi)以上這些成果和更多(duō)正在研究的結果，都将有(yǒu)助于慢性乙肝的治愈，而cccDNA的清除，可(kě)能(néng)是唯一有(yǒu)潛力達到安(ān)全、持久的HBV感染治愈的策略。