乙肝

嶺南肝病所楊炯揭秘：乙肝疫苗四大門派失敗之源

15年前，楊炯參與空軍廣州醫(yī)院傳染病中(zhōng)心與康泰生物(wù)的“高劑量乙型肝炎疫苗”，止步于二期臨床

理(lǐ)财周報記者翟樂/文(wén)

“打個比方，人體(tǐ)免疫細胞好比戰士，乙肝病毒是敵人，乙肝治療性藥物(wù)是武器；受到病毒的侵襲，免疫細胞處于休眠狀态（免疫耐受），而治療性乙肝疫苗的作(zuò)用(yòng)，就是要喚醒這個沉睡的戰士來攻擊敵人，但是缺少治療性藥物(wù)這個武器，戰鬥的結果可(kě)想而知。”廣東嶺南肝病研究所所長(cháng)楊炯在紙上向理(lǐ)财周報記者比劃着。

在楊炯家中(zhōng)茶幾上，擺放着幾本肝病研究專業書籍，其中(zhōng)一本是中(zhōng)華醫(yī)學(xué)會編著的關于肝病研究方面的學(xué)術論文(wén)集，五公(gōng)分(fēn)厚的文(wén)集包含數百篇論文(wén)，其中(zhōng)就有(yǒu)聞玉梅、吳玉章以及楊炯自己的學(xué)術論文(wén)。

楊告訴記者，目前國(guó)内研究治療性乙肝疫苗的專家，除了因重啤事件被大衆所熟知的聞玉梅、吳玉章外，還有(yǒu)兩個人也一直在從事疫苗研發。

一個是曾任職于空軍廣州醫(yī)院解放軍傳染病中(zhōng)心主任的張宜俊，張現已退休，其從事肝病研究已40餘年。
另一個是張宜俊的接班人，陳光明，現任空軍廣州醫(yī)院解放軍傳染病中(zhōng)心副主任。
聞玉梅最早涉獵研發領域，
張宜俊實驗已停滞
這四個人中(zhōng)，最早開始研發治療性乙肝疫苗的是聞玉梅。
楊炯表示，“免疫耐受”是造成慢性乙肝病毒攜帶者呈持續病毒感染狀态的主要原因之一，也是最難解決的問題。
所謂“免疫耐受”，百度百科(kē)給出的解釋是，免疫活性細胞接觸抗原性物(wù)質(zhì)時所表現的一種異性的無應答(dá)狀态。通俗來講，即免疫細胞包容了乙肝病毒的存在，和病毒共生。

1987年，聞玉梅首先提出“消除對乙肝病毒抗原免疫耐受性”治療觀點。随後其所在的複旦大學(xué)與北京生物(wù)制品研究所合作(zuò)開發出乙肝“抗原+抗體(tǐ)”複合物(wù)疫苗——乙克。該疫苗是将乙肝病毒表面抗原（HBsAg）與HBIG抗體(tǐ)按照約為(wèi)3：6的比例混合，佐劑不變的抗原-抗體(tǐ)複合物(wù)，屬于蛋白疫苗。乙克目前已進入三期臨床實驗階段。

楊對聞玉梅所研發的乙克最為(wèi)認可(kě)，除了因為(wèi)二期臨床實驗數據較理(lǐ)想外，楊給出的理(lǐ)由還包括：“聞玉梅是聞一多(duō)的侄女，是國(guó)家工(gōng)程院院士，國(guó)家撥給她的實驗經費多(duō)，所以和其他(tā)三人相比，聞教授所能(néng)施展的平台更大。”

楊炯還有(yǒu)一個身份，即是張宜俊的學(xué)生。早在15年前，在張宜俊的帶領下，空軍廣州醫(yī)院解放軍傳染病中(zhōng)心與深圳康泰生物(wù)公(gōng)司汪恩浩等人合作(zuò)研發“高劑量乙型肝炎疫苗”，該疫苗成份與康泰生物(wù)生産(chǎn)的預防用(yòng)疫苗一緻，同屬于蛋白疫苗。區(qū)别在于張宜俊在改變佐劑的同時，提高了預防性疫苗的濃度，即把HBsAg濃度改為(wèi)60μg/ml，而普通預防用(yòng)疫苗通常為(wèi)5μg/ml或10μg/ml。

楊介紹，二期臨床實驗結束後，由于無實質(zhì)性效果，這一實驗目前處于停滞狀态，三期臨床試驗很(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)進行不了。

“張主任的探索精(jīng)神我很(hěn)佩服。”楊炯充滿敬佩：“盡管實驗被停滞，但他(tā)現在自己在廣州科(kē)學(xué)城那邊進行自主實驗。說實話，很(hěn)艱難。他(tā)現在研究的方向與之前的蛋白疫苗屬兩個不同路徑。”
談到最近備受關注的重啤疫苗事件，楊炯的口氣變得有(yǒu)些戲谑，“吳玉章的獨立行為(wèi)太明顯了，疫苗研發變成了一種商(shāng)業化行為(wèi)，這就是利益博弈。”
吳玉章研發的疫苗屬于多(duō)肽疫苗，這是利用(yòng)一種合成肽将侵入體(tǐ)内的乙肝病毒“當場擊斃”，多(duō)肽疫苗通過仿乙肝抗原的某些肽鏈，誘導細胞産(chǎn)生抗體(tǐ)，從而清除病毒。
第四位研發治療性乙肝疫苗的專家陳光明，作(zuò)為(wèi)張宜俊的接班人，其研究原理(lǐ)卻與張大相徑庭。

陳所研發的項目屬DNA疫苗，主要是應用(yòng)基因重組技(jì )術，構建編碼乙型肝炎病毒(HBV)中(zhōng)蛋白(preS2+S)及人白細胞介素融合蛋白(FP)基因真核表達質(zhì)粒(pS2.S/pFP)。

“通俗理(lǐ)解就是病毒細胞核是個大本營，乙肝病毒在其中(zhōng)不斷複制，目前所有(yǒu)的治療藥物(wù)都進入不了細胞核，而DNA疫苗的作(zuò)用(yòng)就是形成細胞因子，進入細胞核複制模闆清除乙肝病毒。”

不論何種屬性、研究原理(lǐ)的治療性乙肝疫苗，在楊看來前景都很(hěn)悲觀。“現在連免疫耐受能(néng)不能(néng)轉變都要打個問号，還說什麽轉陰率多(duō)少，簡直是無稽之談。”說到這，楊炯的聲音提高了不少。“我們國(guó)家在乙肝治療方面一直是跟着國(guó)外走，尤其是抗病毒藥。但是疫苗研究我國(guó)反而走在了前面，因為(wèi)比如美國(guó)一些大公(gōng)司在遇到二期臨床實驗結果不理(lǐ)想時，就不會再繼續投資了。美國(guó)都沒研究出來，我們國(guó)家很(hěn)難說。”

國(guó)際乙肝疫苗始于1969年，

大多(duō)知難而退

第一支乙肝疫苗，正是源于美國(guó)。

1969年，美國(guó)費城徹斯癌症中(zhōng)心科(kē)學(xué)家、賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)和人類學(xué)教授Blumberg采用(yòng)簡單的熱處理(lǐ)技(jì )術，開發了第一個血源乙型肝炎疫苗。
資料顯示，1999年美國(guó)研制了新(xīn)的多(duō)肽治療性疫苗。其可(kě)以打破慢性乙肝病毒感染患者最主要的免疫學(xué)反應紊亂，即對乙肝病毒及其抗原不産(chǎn)生免疫耐受狀态。但是後續進展并無報道。
“國(guó)外對乙肝疫苗的研究大多(duō)知難而退。”楊炯表示，“說實話，相比疫苗研發，我更願意談乙肝患者的事情，因為(wèi)他(tā)們确實很(hěn)可(kě)憐”。

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