热门抗體(tǐ)靶点梳理(lǐ)（2/2）

图2. 靶向BCMA的免疫疗法的作用(yòng)机制3

BCMA（B cell maturation antigen）是肿瘤坏死因子（TNF）受體(tǐ)家族的成员，是表达于较成熟B细胞和浆细胞上的跨膜蛋白。BCMA主要通过介导B细胞到浆细胞分(fēn)化过程中的信号转导途径，参与了免疫系统的调节和炎症反应等生理(lǐ)过程。

在肿瘤學(xué)领域，BCMA也已经成為(wèi)多(duō)发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的治疗靶点之一。目前，针对BCMA的单抗药物(wù)、生物(wù)特异性药物(wù)和CAR-T细胞等治疗手段已被广泛探讨（图2）3。其中，BCMA单克隆抗體(tǐ)药物(wù)依赖于抗原特异性，可(kě)以通过识别BCMA，直接作用(yòng)于多(duō)发性骨髓瘤（MM）细胞表面，促进巨噬细胞介导的抗肿瘤活性；而CAR-T细胞具有(yǒu)特异性杀伤CD19-以及CD38+恶性浆细胞的能(néng)力，这使得针对BCMA的CAR-T细胞治疗可(kě)能(néng)对MM等一些难以治愈的癌症产生显著的治疗效果。2022年传奇生物(wù)研发的靶向BCMA首款纳米抗體(tǐ)CAR-T细胞获得FDA批准上市，成為(wèi)中國(guó)首个进入美國(guó)市场的细胞产品。

VEGF (vascular endothelial growth factor)是一种血管内皮细胞生長(cháng)因子，它在许多(duō)肿瘤中都有(yǒu)过表达的情况。VEGF可(kě)以促进新(xīn)生血管的形成，并為(wèi)肿瘤提供养分(fēn)和氧气，从而促进肿瘤的生長(cháng)和转移（图3）。因此，VEGF成為(wèi)了一种重要的靶点。

图3. VEGF与其受體(tǐ)结合后可(kě)促进血管的生成 （https://theory.labster.com/vegf/）

目前已经开发出多(duō)种针对VEGF的抗體(tǐ)药物(wù)，包括：

贝伐珠单抗（bevacizumab）：2004年获得美國(guó)FDA批准上市，目前已批准用(yòng)于治疗多(duō)种癌症，包括晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等。在中國(guó)，该药于2010年获得上市批准，用(yòng)于治疗转移性结直肠癌，并于2015年获得批准作為(wèi)一線(xiàn)治疗用(yòng)于晚期、转移性或复发性非鳞非小(xiǎo)细胞肺癌；

阿柏西普（aflibercept）是由再生元公司研发的一种结合VEGF的Fc融合蛋白。它于2011年获得美國(guó)FDA批准上市。目前，阿柏西普在欧美被批准用(yòng)于治疗四种疾病，分(fēn)别是湿性老年性黄斑变性（AMD）、视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿（CRVO-ME）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和近视脉络膜新(xīn)生血管（mCNV）引起的视觉障碍。在中國(guó)，阿柏西普于2018年2月13日获得國(guó)家药品监督管理(lǐ)总局批准，用(yòng)于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）；

康柏西普（Conbercept）是由成都康弘生物(wù)科(kē)技有(yǒu)限公司研发的新(xīn)一代抗VEGF融合蛋白，也是中國(guó)首个获得世界卫生组织國(guó)际通用(yòng)名的具有(yǒu)全自主知识产权的生物(wù)类新(xīn)药。康柏西普于2013年获得上市批准，最初适应证為(wèi)老年性黄斑变性（AMD）。在2017年，它获得了新(xīn)的适应证——病理(lǐ)性近视（PM）继发的脉络膜新(xīn)生血管（pmCNV）引起的视力下降。RVO-ME、DME等新(xīn)的适应证已于2020年12月进入临床三期实验。这些药物(wù)可(kě)以通过不同的机制来抑制VEGF的活性，从而阻止肿瘤血管的形成并达到治疗疾病的效果。

肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，简称TNF）是一类细胞因子，主要由巨噬细胞产生。它具有(yǒu)多(duō)种生物(wù)學(xué)功能(néng)，包括调节免疫细胞的活化、增殖和分(fēn)化，促进炎症反应，以及诱导细胞凋亡（图4）4。TNF-α（肿瘤坏死因子-α）是TNF家族中最常见且功能(néng)最為(wèi)重要的成员。

图4.TNF-α的信号通路4

由于TNF-α在许多(duō)炎性和自身免疫性疾病中发挥关键作用(yòng)，因此抑制TNF-α的生物(wù)活性可(kě)以作為(wèi)治疗这类疾病的有(yǒu)效策略。抗TNF-α药物(wù)主要是指针对TNF-α的单克隆抗體(tǐ)或可(kě)溶性受體(tǐ)蛋白，可(kě)以通过干扰TNF-α与其受體(tǐ)结合来抑制其生物(wù)活性。目前已有(yǒu)多(duō)种抗TNF-α药物(wù)被用(yòng)于临床治疗：

英夫利西（Infliximab）：是一种鼠-人嵌合型单克隆抗體(tǐ)，主要用(yòng)于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎等炎症性疾病。

阿达木(mù)单抗（Adalimumab）：是一种全人源化单克隆抗體(tǐ)，适用(yòng)于多(duō)种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。

戈利木(mù)单抗（Golimumab）：是一种全人源化单克隆抗體(tǐ)，可(kě)用(yòng)于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等疾病。

奥索拉珠单抗（Ozoralizumab，又(yòu)称為(wèi)ATN-103）是一款针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的骨架优化型全人源化纳米抗體(tǐ)药物(wù)。它通过特异性地结合和中和TNF-α，从而抑制其生物(wù)活性，达到治疗炎症相关疾病的目的。奥索拉珠单抗的主要研发初衷是改善现有(yǒu)抗TNF-α药物(wù)的安全性和耐受性。由于其独特的“三聚體(tǐ)”结构，奥索拉珠单抗具有(yǒu)较低的分(fēn)子量和更高的选择性，能(néng)够在关节腔内积累并保持長(cháng)时间的生物(wù)活性。这使得奥索拉珠单抗相较于传统抗TNF-α药物(wù)，在维持疗效的同时可(kě)能(néng)降低感染和其他(tā)系统性副作用(yòng)的风险。目前，奥索拉珠单抗主要在自身免疫性疾病领域的治疗中得到研究，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。临床试验表明，奥索拉珠单抗在治疗类风湿性关节炎等疾病方面表现出良好的安全性和耐受性。

V565是一种口服TNFα纳米抗體(tǐ)药物(wù)，目前已经完成临床二期实验。TNFα的抗體(tǐ)对治疗克罗恩病非常有(yǒu)效，但主要用(yòng)药方式為(wèi)静脉注射或皮下注射，V565创新(xīn)的采用(yòng)了口服的给药方式。V565的二期临床实验评估了口服V565对活动性CD患者的疗效，疗程為(wèi)6周。研究纳入了125例回肠或结肠疾病患者，随机分(fēn)配其中2/3接受口服V565治疗，1/3接受安慰剂治疗，随访时间為(wèi)28天。主要评估指标為(wèi)临床响应，定义第42天时CDAI-70（克罗恩病活动指数）减少，并且炎症标志(zhì)物(wù)减少。研究结果显示，两组患者的临床缓解率没有(yǒu)明显差异（V565组為(wèi)35.4%，安慰剂组為(wèi)37.2%），但治疗组的内镜改善率较高（V565组為(wèi)56.3%，安慰剂组為(wèi)30.0%）。两组间严重不良事件的发生率相似。